Por qué los hombres viven menos que las mujeres: la pérdida del cromosoma Y puede dar indicios
Su disminución con el paso de los años provoca insuficiencia cardíaca en los hombres. Los hallazgos pueden ayudar a explicar las diferencias en la esperanza de vida
Los hallazgos pueden ayudar a explicar por qué los hombres mueren, en promedio, varios años antes que las mujeres. En términos medios, las mujeres viven cinco años más que los hombres según datos globales, y “el nuevo hallazgo puede explicar casi cuatro de la diferencia de cinco años -sugirió el codirector de investigación de la Universidad de Virgina (UVA), Kenneth Walsh-. Después de los 60 años, los hombres mueren más rápidamente que las mujeres. Es como si biológicamente envejecieran más rápido. Esta nueva investigación proporciona pistas sobre por qué los hombres tienen una esperanza de vida más corta que las mujeres”, destacó el investigador.
Walsh, junto con el coautor principal Lars A Forsberg, de la Universidad de Uppsala, el primer autor Soichi Sano, de la Facultad de Medicina de la UVA, y su equipo de colegas publicaron sus hallazgos en Science.
El nuevo descubrimiento sugiere que los hombres que presentan pérdida del cromosoma Y, que se estima ocurre en el 40 % de los mayores de 70 años, pueden beneficiarse particularmente de un fármaco existente que ataca las cicatrices peligrosas de los tejidos. “El fármaco puede ayudar a contrarrestar los efectos nocivos de la pérdida de cromosomas, los que pueden manifestarse no solo en el corazón sino también en otras partes del cuerpo”, dijeron los investigadores.
Allí indicaron que el cromosoma Y específico del varón humano es de tamaño relativamente pequeño y contiene una cantidad limitada de genes que regulan la determinación del sexo y la espermatogénesis.
Muchos hombres comienzan a perder su cromosoma Y en una fracción de sus células a medida que envejecen. Esto parece ser particularmente cierto para los fumadores.
La pérdida se produce predominantemente en las células que experimentan un recambio rápido, como las células sanguíneas. La pérdida del cromosoma Y no ocurre en las células reproductoras masculinas, por lo que no lo heredan los hijos de hombres que presentan esta disminución.
Los científicos observaron previamente que los hombres que sufren pérdida del cromosoma Y tienen más probabilidades de morir a una edad más temprana y sufrir enfermedades asociadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer.
“La pérdida del mosaico hematopoyético del cromosoma Y (mLOY, por sus siglas en inglés) se asocia con un mayor riesgo de mortalidad y enfermedades relacionadas con la edad en los hombres, pero aún no se han establecido las relaciones causales y mecánicas”, continuó Walsh. La pérdida del cromosoma Y es frecuente en los cánceres de sangre y puede ser relevante para el pronóstico de la enfermedad.
“Mientras que la mayoría de los hombres con mLOY nunca progresan a un cáncer hematológico, los estudios epidemiológicos han demostrado que mLOY en la sangre se asocia con una vida más corta y una mayor incidencia de varias enfermedades asociadas con la edad, incluidos los tumores sólidos y la enfermedad de Alzheimer.
Se cree que la nueva investigación reportada, es la primera evidencia sólida de que la pérdida de cromosomas causa directamente efectos nocivos en la salud de los hombres. Walsh, de la División de Medicina Cardiovascular de la UVA y el Centro de Investigación Cardiovascular Robert M. Berne, y su equipo utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR-Cas9 para desarrollar un modelo de ratón de mLOY hematopoyético mediante la reconstitución de la médula ósea de los animales con células que carecen del cromosoma Y.
Este modelo les dio una mejor comprensión de los efectos de la pérdida del cromosoma Y en la sangre. Descubrieron que la pérdida del cromosoma Y aceleró las enfermedades relacionadas con la edad, hizo que los ratones fueran más propensos a las cicatrices cardíacas y condujo a una muerte más temprana. Este no fue el resultado solo de la inflamación, determinaron los científicos. En cambio, los ratones sufrieron una serie compleja de respuestas en el sistema inmunológico, que conduce a la fibrosis en todo el cuerpo. Los hallazgos sugirieron que los macrófagos mLOY derivados de la médula ósea que se infiltran en el corazón desencadenan un alto factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β 1 ), que conduce a la proliferación de fibroblastos y a la fibrosis acelerada del tejido cardíaco.
Este tira y afloje dentro del sistema inmunológico, creen los investigadores, puede acelerar el desarrollo de la enfermedad. “En los modelos de ratón utilizados en el estudio, se eliminó el cromosoma Y del ratón para imitar la condición mLOY humana y analizamos las consecuencias directas que esto tenía -comentó el coautor de la investigación, Lars Forsberg, profesor asociado del departamento de Inmunología, Genética y Patología en la Universidad de Uppsala-. El examen de ratones con mLOY mostró un aumento de la cicatrización del corazón, conocido como fibrosis. Vemos que mLOY causa la fibrosis que conduce a una disminución de la función cardíaca”.
Los autores afirmaron además que sus hallazgos proporcionan evidencia en modelos de ratones que respaldan un vínculo causal entre la mLOY hematopoyética y la disfunción cardíaca dependiente de la edad y la insuficiencia cardíaca en los hombres. Informamos que los macrófagos cardíacos con deficiencia de cromosoma Y sobreactivan una red de señalización profibrótica, lo que lleva a la proliferación y activación de fibroblastos cardíacos, producción excesiva de matriz y función cardíaca disminuida.
Los científicos observaron los efectos de la pérdida del cromosoma Y en hombres. Realizaron tres análisis de datos recopilados del Biobanco del Reino Unido y descubrieron que la pérdida del cromosoma Y estaba asociada con enfermedades cardiovasculares e insuficiencia cardíaca. A medida que aumentaba la pérdida de cromosomas, los científicos encontraron que también aumentaba el riesgo de muerte.
Los hombres con mLOY en la sangre al comienzo del estudio mostraron un riesgo aproximadamente un 30 % mayor de morir por insuficiencia cardíaca y otros tipos de enfermedades cardiovasculares durante aproximadamente 11 años de seguimiento. “También vemos que los hombres con una mayor proporción de glóbulos blancos con mLOY en la sangre tienen un mayor riesgo de morir por enfermedad cardiovascular. Esta observación está en línea con los resultados del modelo de ratón y sugiere que mLOY tiene un efecto fisiológico directo también en humanos”, completó Forsberg.
Además de describir por primera vez un mecanismo por el cual mLOY en sangre causa enfermedad en otros órganos, el estudio identificó además un posible tratamiento. En los modelos de ratón, se demostró que un anticuerpo neutralizante de TGF-β 1 mejora los efectos nocivos de la pérdida del cromosoma. Los hallazgos sugieren que enfocarse en los efectos de la pérdida del cromosoma Y podría ayudar a los hombres a vivir vidas más largas y saludables.
“En vista de los esfuerzos recientes para tratar la insuficiencia cardíaca, la fibrosis pulmonar idiopática y algunos tipos de cáncer con enfoques antifibróticos, los hombres con mLOY podrían representar una subpoblación de pacientes que muestra una respuesta superior a esta clase de agentes terapéuticos”, dijo Walsh y apuntó que una posible opción de tratamiento podría ser un fármaco, la pirfenidona, que ya ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática, una forma de cicatrización pulmonar.
El fármaco también se está probando para casos de insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica, dos afecciones en las que la cicatrización de los tejidos es un sello distintivo. Con base en su investigación, los científicos estiman que los hombres con pérdida del cromosoma Y podrían responder particularmente bien a este medicamento y a otras clases de antifibróticos que se están desarrollando, aunque se necesitará más investigación para determinarlo.
“El vínculo entre mLOY y la fibrosis es muy interesante, especialmente dadas las nuevas estrategias de tratamiento para la insuficiencia cardíaca, la fibrosis pulmonar y ciertos tipos de cáncer que tienen como objetivo contrarrestar la aparición de la fibrosis”, concluyó Forsberg.
