Un ensayo de vacuna contra el coronavirus visto desde dentro
CureVac empezó a probar en personas su vacuna experimental de ARNm a mediados de junio, y en breve pasará a la siguiente fase de ensayos
La doctora Lidia Osstvogels siente la presión. Tras casi dos décadas trabajando en el desarrollo de vacunas, ver a diario en las noticias su tema de investigación –el coronavirus– es algo nuevo para ella. “Es muy interesante y motivador, pero supone muchísima presión”, confiesa. Oostvogels dirige los ensayos en humanos de la vacuna contra el coronavirus desarrollada por la empresa biofarmacéutica CureVac, donde es jefa del programa de enfermedades infecciosas y dirige el desarrollo de vacunas y terapias.
En enero, a la vuelta de las vacaciones de Navidad, los miembros del equipo de enfermedades infecciosas de CureVac empezaron a debatir sobre el brote de Wuhan y sobre si ellos podrían elaborar una vacuna. “Teníamos que convencer a la dirección de que este era un proyecto en el que valía la pena empezar a trabajar”, comenta Oostvogels, añadiendo que sabían que este no iba a ser otro MERS u otro SARS, en los que empezaron a desarrollarse vacunas y los virus desaparecieron sin más. “Naturalmente, habríamos preferido que hubiera ocurrido lo mismo esta vez, pero no ha sido así”.
En cuanto se publicó la secuencia genética del SARS-CoV-2, a comienzos de enero, los investigadores de CureVac empezaron a buscar cuál sería la mejor forma de desarrollar una vacuna que pudiera someterse a ensayos clínicos, en los que se prueban las vacunas y los fármacos en personas. Tuvieron que desarrollar y fabricar la candidata a vacuna, denominada CVnCoV, probarla en animales y recibir luz verde de las autoridades reguladoras y los comités de ética para empezar las pruebas en humanos, que comenzaron a mediados de junio.
Ahí es donde entra en escena el equipo de desarrollo clínico de Oostvogels. Su trabajo consiste en “poner en marcha y ejecutar los ensayos clínicos”. Significa diseñar los ensayos en humanos e interpretar todo el “contenido” del ensayo, es decir, qué probar en los sujetos, qué sujetos incluir en las pruebas y a cuáles excluir de ellas, interpretar los resultados, y tomar decisiones basándose en ellos.
ARNm
La vacuna de CureVac se basa en la tecnología de ARN mensajero, o ARNm, que es relativamente nueva (solo tiene 20 años de antigüedad). En la actualidad hay seis vacunas de este tipo contra la covid-19 en fase de ensayos en humanos en todo el mundo.
El ARNm traduce el ADN, el código genético de las estructuras vivas, en proteínas, los ladrillos que componen la mayoría de las estructuras vivas, explica Oostvogels. Una vacuna de ARNm contra la covid-19 funciona dando instrucciones a las células del cuerpo para que produzcan una proteína específica del coronavirus (no el virus en sí), lo que suscita una respuesta del sistema inmunitario que el cuerpo puede entonces repetir cuando encuentre el virus real. Por el momento, ninguna vacuna que utilice esta tecnología ha demostrado la eficacia y la seguridad exigidas para obtener licencia de uso en humanos.
Lo normal sería trabajar con participantes de 18 a 40 años, pero dado que la carga de la enfermedad afecta a personas mayores, el rango de edad de sus participantes se amplía hasta los 60
Los ensayos siguen lo que Oostvogels denomina la “biblia”: el protocolo de estudio producido por su equipo y que describe todo lo referente al ensayo, desde los procedimientos que sigue hasta la forma en que se analizan los datos. CureVac ha producido también el folleto para investigadores que presenta información detallada sobre la vacuna, incluidos el proceso de vacunación, los resultados de pruebas anteriores y los riesgos en potencia. Constituye una guía para los investigadores que efectúan los ensayos, pero también permite a los comités de ética y a las autoridades reguladoras evaluar la vacuna y decidir si permiten que se lleve a cabo el estudio.
CureVac está efectuando su ensayo de Fase 1 –que busca efectos secundarios y pretende encontrar la mejor dosis para seguir adelante– en las ciudades alemanas de Tubinga, donde la empresa tiene su sede, Múnich y Hanover, y en la ciudad belga de Gante. Lo normal sería trabajar con participantes de 18 a 40 años, pero dado que la carga de la enfermedad afecta a personas mayores, el rango de edad de sus participantes se amplía hasta los 60.
Cuando CureVac anunció los ensayos, su buzón se inundó de mensajes de voluntarios que querían participar, comenta Oostvogels. “Fue realmente asombroso”. Pero no fue así como los reclutaron. Investigadores de cuatro hospitales universitarios con reconocidos centros de vacunación se encargan de efectuar los ensayos para evaluar la vacuna de CureVac. Tienen sus propias bases de datos de voluntarios, y son los únicos que pueden incluir sujetos en el ensayo clínico. Es posible que en ensayos posteriores participen centros médicos privados.
Los participantes debían ser personas muy sanas y se les sometía a un estudio de afecciones subyacentes. En este ensayo han excluido fumadores o personas con cierto historial de tabaquismo, debido a las complicaciones pulmonares que provoca la covid-19. También han excluido a embarazadas. En total, se han aplicado 2 dosis de la vacuna candidata a más de 200 personas con un mes de diferencia entre dosis, aumentando los niveles de dosis y escalonándolas en el tiempo.
“Mientras estamos hablando hay gente muriendo de esta enfermedad, de modo que, si trabajamos con lentitud o no trabajamos suficientemente bien, el impacto es… inmediato”
Una vez vacunados, los voluntarios permanecían cuatro horas en observación en el centro, volvían al día siguiente y recibían una llamada telefónica al tercer día. “No es más que el principio. Esto es intenso”, asegura Oostvogels. Se contacta con los participantes 14 veces, de ellas al menos 10 veces en consulta, y después de administrarles la segunda dosis se les hace un seguimiento durante aproximadamente un año.
Dosificación
Una de las cuestiones principales es averiguar qué dosis hace falta. Oostvogels afirma que no es posible comparar dosificaciones con otros tipos de vacuna, por ejemplo, una vacuna de subunidades como la de la gripe, que usa parte de un patógeno, o una vacuna atenuada como la de la varicela, que usa virus debilitados, porque funcionan de distinta manera. También es difícil comparar con otras candidatas de ARNm, puesto que aún no hay ninguna con licencia.
La dosis inicial definida por el equipo de Oostvogels es un nivel basado en el anterior trabajo de CureVac sobre la vacuna de la rabia, en el que dos inyecciones con 1 o 2 microgramos ARNm inducían de manera segura anticuerpos neutralizadores. “Basándonos en el estudio sobre la rabia, sabíamos que podíamos empezar con una dosis relativamente baja, porque nuestra plataforma, la forma en que hacemos el ARN mensajero, es muy potente”.
Los investigadores empiezan con dosis bajas –2 microgramos– y las van aumentando a medida que recopilan información y crean una base de datos. Necesitarán inyectar diferentes dosis a algunos sujetos para establecer comparaciones estadísticas. Y deberán determinar que el nivel de dosis suscita anticuerpos neutralizadores en un número o en un porcentaje de sujetos suficiente para pasar a la siguiente fase del desarrollo clínico, explica Oostvogels.
Su opinión sobre el ensayo de Fase 1 es que “por el momento, va bien”, aunque se niega a revelar resultados específicos. “Estoy animada y con ganas de seguir adelante”, dice. Los primeros resultados se publicarán a finales de año.
Se contacta con los participantes 14 veces, de ellas al menos 10 veces en consulta, y después de administrarles la segunda dosis se les hace un seguimiento durante aproximadamente un año
En un futuro próximo, basándose en la evaluación externa e interna de los primeros resultados de la Fase 1, CureVac iniciará los ensayos de Fase 2 con unos 700 participantes en Panamá y Perú, para comprobar la seguridad y confirmar la dosificación. Subirán la edad de los sujetos más allá de los 60 años y aumentarán la diversidad racial, usando el estudio para determinar si hay diferencias entre las poblaciones europeas y las latinoamericanas. “A las autoridades reguladoras les interesará ver que hemos hecho pruebas en una población diversa”, comenta Oostvogels.
CureVac espera dar comienzo al estudio combinado de Fase 2b/3 aproximadamente en noviembre. El estudio en esta fase comprueba la seguridad y la eficacia, y en él se vacunará inicialmente a varios miles de personas, tanto en Europa como en varios países de Latinoamérica.
“[Necesitamos] reunir casos [para evaluar la eficacia de la vacuna] y para eso hace falta estar en países en los que haya suficientes contagios… Es lo que se está dando en determinados países de Latinoamérica”, señala. Si todo va bien, llegarán a reclutar en total 30.000 voluntarios.
Parones
Recientemente se retomaban los ensayos de una vacuna distinta desarrollada por la Universidad de Oxford, que habían sido paralizados porque una participante había enfermado. Mientras los investigadores piden mayor transparencia en los ensayos y los expertos afirman que la pausa fue también señal de rigor en materia de seguridad, Oostvogels puntualiza que todo el tiempo se están paralizando ensayos, pero por lo general no sale en las noticias. “[Ahora] todo el mundo nos está mirando”, remacha.
Le parece importante mantener a la población informada sobre los ensayos porque la percepción de que la investigación avanza con demasiada rapidez y no se está teniendo en cuenta la seguridad está generando críticas. “Me parece muy importante que la ciudadanía vea que, si sucede algo así, el estudio se paraliza, que la evaluación se efectúa de la manera correcta”, recalca.
El consejero delegado de CureVac, Franz-Werner, ha afirmado que la vacuna podría estar disponible a mediados de 2021 a un precio de 10 o 15 euros por dosis. La candidata a vacuna de CureVac necesita en la actualidad estar congelada para su almacenamiento y transporte, pero la empresa espera que la vacuna definitiva pueda almacenarse a la temperatura estándar de 2 a 8 grados centígrados. Oostvogels afirma que de ese modo será menos engorrosa, porque no siempre hay congeladores disponibles y son más caros, y además no habría que descongelarla antes de inyectarla.
Reconoce que la investigación es emocionante, pero estresante, dado el volumen de trabajo y las elevadas expectativas. No hay mucho margen para errores o retrasos. “Mientras hablamos hay gente muriendo de esta enfermedad, de modo que si nos retrasamos o cometemos errores por no trabajar suficientemente bien… el impacto es inmediato”, declara.
Eso significa también que las vacaciones escasean por el riesgo de cuarentena. “Con la carga de trabajo actual, no puedo permitirme no poder ir al laboratorio”. Para ella, el resultado óptimo sería una vacuna capaz de proteger a quien quiera protegerse. Piensa, en particular, en los miembros vulnerables de nuestras sociedades, como su madre, que tiene más de 80 años y vive sola.
“Las personas frágiles que por el momento no tienen opción, porque no hay vacuna disponible, tienen que quedarse en casa, lejos de todos, puesto que el mundo exterior es demasiado peligroso para ellas”.
