Una píldora experimental genera esperanza contra uno de los cánceres más mortales
El fármaco en estudio recibió una designación de vía rápida poco convencional de la FDA de Estados Unidos, basada en los resultados preliminares de los ensayos clínicos
A los 69 años, Debby Orcutt fue diagnosticada el año pasado con cáncer de páncreas, una enfermedad tan grave que su médico se negó a decirle cuánto tiempo le quedaba de vida. Ante la escasez de opciones, se inscribió en un ensayo clínico para un fármaco experimental. “Lo vi como diciendo: ¿qué tengo que perder?”, dijo. “Voy a morir”.
Orcutt, abuela y asistente dental jubilada, comentó que se despierta cada día en su casa cerca de Worcester, Massachusetts, sintiéndose bien. Está debatiendo con su hija si se encuentra lo suficientemente bien como para ser la anfitriona de la cena de Acción de Gracias.
Este fármaco para el cáncer de páncreas, junto con otros medicamentos seleccionados bajo la iniciativa del “Vale de Prioridad Nacional del Comisionado”, pondrá a prueba si se puede agilizar el desarrollo de tratamientos innovadores sin comprometer el rigor de las revisiones de la agencia, según los expertos.
La FDA ha declarado que el programa puede acortar la revisión de un medicamento de un año a tan solo un mes, lo que permite a las empresas que obtienen la aprobación de la agencia vender un medicamento antes.
La agencia también entregó vales para medicamentos contra la infertilidad, la diabetes tipo 1, la adicción al vapeo de nicotina, la sordera, la ceguera y un trastorno sanguíneo raro, además de ketamina para anestesia y para la fabricación nacional de un antibiótico.
Dan Kracov, socio de Arnold & Porter y asesor de varias empresas que han recibido un cupón, afirmó que el objetivo de la FDA de agilizar considerablemente los tiempos de revisión de ciertos medicamentos parece factible dado el alcance limitado del programa. Sin embargo, añadió que, dependiendo de su grado de expansión, podría sobrecargar los recursos de la agencia.
“Es algo que debe vigilarse con atención para asegurarse de que no se bajen tanto los estándares para sacar un producto al mercado que se ponga en riesgo la seguridad del paciente”, dijo.
Andrew Nixon, portavoz del Departamento de Salud y Servicios Humanos, dijo que la FDA siempre mantendrá estándares rigurosos y que el nuevo programa de cupones reducirá el “tiempo de inactividad”.
La selección de daraxonrasib, de Revolution Medicines, por parte de la FDA pareció consolidar su posición como uno de los fármacos experimentales contra el cáncer más prometedores. También se está estudiando para el tratamiento del cáncer de pulmón y colorrectal.
Uno de los primeros ensayos clínicos de la compañía administró daraxonrasib a 83 pacientes cuyo cáncer de páncreas se había extendido tras recibir al menos una intervención previa, como quimioterapia. Durante más de 16 meses, al menos el 29 % de los participantes experimentaron una reducción del tamaño de sus tumores, mientras que en más del 90 % no se observó crecimiento tumoral.
La mediana de supervivencia global fue de 15,6 meses, según los resultados, lo que, en algunos casos, representa aproximadamente el doble de la supervivencia habitual de estos pacientes con los tratamientos estándar. Se esperan los resultados de su primer gran ensayo aleatorizado, con aproximadamente 460 pacientes, el próximo año.
Los inversores han impulsado el valor bursátil de la compañía por encima de los 10.000 millones de dólares, convirtiéndola en una excepción incluso entre las elevadas valoraciones de las empresas biotecnológicas en fase inicial. Revolution Medicines, que salió a bolsa en 2020, no tiene ningún fármaco en el mercado y ha acumulado pérdidas superiores a los 2.000 millones de dólares desde su fundación en 2014.
La necesidad de un fármaco para tratar el cáncer de páncreas es especialmente urgente. Es la tercera causa principal de muerte por cáncer en Estados Unidos, según el Instituto Nacional del Cáncer, y una de las más letales. La tasa de supervivencia a cinco años para el cáncer de páncreas es de tan solo el 13 %, y para aquellos cuyo cáncer se ha extendido a otras partes del cuerpo, desciende al 3 %. Los tratamientos estándar, junto con la tasa de mortalidad, se han mantenido prácticamente sin cambios durante los últimos 30 años.
Pero la ciencia detrás del daraxonrasib y fármacos similares en desarrollo está alimentando nuevas esperanzas.
«Creo que este es un punto de inflexión en el campo del cáncer de páncreas», afirmó Brian Wolpin, director del Centro de Investigación del Cáncer de Páncreas de la Familia Hale en el Instituto Oncológico Dana-Farber e investigador en múltiples ensayos clínicos de daraxonrasib. Si bien advierte que los datos aún no se han validado en un ensayo aleatorizado, le ha impresionado cómo daraxonrasib ha reducido los tumores y aliviado el dolor abdominal de los pacientes.
El fármaco “parece la base sobre la que podemos construir tratamientos realmente eficaces”, dijo Wolpin.
Sin embargo, no está exento de efectos secundarios importantes. En un ensayo clínico con 40 participantes que recibieron daraxonrasib como tratamiento inicial para el cáncer de páncreas, el 95 % presentó una reacción adversa y el 35 % sufrió una reacción grave, según datos de la compañía. El efecto secundario más común es una erupción cutánea, que por lo general no fue incapacitante.
A pesar de su gran potencial, el fármaco no es una cura. Lei Zheng, oncólogo y miembro de la Asociación Americana del Páncreas, expresó su esperanza de que el daraxonrasib pueda mejorarse para suprimir el cáncer durante más tiempo, y que se estén realizando estudios para determinar cómo los pacientes desarrollan resistencia al fármaco.
Los científicos de Revolution Medicines decidieron desde el principio centrarse en una familia de genes que funcionan como un interruptor que dirige la división y el crecimiento celular. Las mutaciones de los genes RAS, como se les conoce, crean proteínas mutadas que quedan fijas en la posición “activada”, enviando una señal para que las células cancerosas proliferen.
El fármaco de la compañía se dirige a proteínas mutantes que durante años habían eludido los intentos de neutralizarlas, debido a sus superficies lisas que no presentaban un sitio obvio donde pudiera unirse un fármaco. En 2013, un equipo liderado por Kevan Shokat, profesor de la Universidad de California en San Francisco y cofundador de Revolution Medicines, creó un método novedoso para impedir que una de estas proteínas enviara la señal a las células cancerosas para que continuaran creciendo. Posteriormente, Revolution Medicines buscó un compuesto que bloqueara las señales de crecimiento de la mayoría de dichas proteínas.
«Esa era una idea herética», declaró Mark Goldsmith, director ejecutivo de Revolution, en una entrevista. La opinión predominante entre los científicos en aquel entonces era que la supresión generalizada de esa señal de crecimiento afectaría el crecimiento celular normal y perjudicaría a los pacientes, explicó.
En ensayos con animales, los científicos se sorprendieron al comprobar que reducía los tumores sin la toxicidad que habían previsto. «Repetimos este experimento una y otra vez porque contradecía tanto el dogma que sabíamos que teníamos que asegurarnos de estar en lo cierto», afirmó Goldsmith.
Anna Berkenblit, directora científica y médica de la Red de Acción contra el Cáncer de Páncreas, se mostró entusiasmada con la concesión por parte de la FDA del nuevo cupón de prioridad a Revolution Medicines, calificando su fármaco experimental como «un avance fundamental». La nueva generación de fármacos dirigidos a las mutaciones RAS, afirmó, supone un «salto cuántico» con respecto a las terapias existentes.
La FDA tiene un largo historial de acelerar sus revisiones de tratamientos oncológicos prometedores, con resultados dispares.
Entre 2012 y 2021, los medicamentos contra el cáncer representaron más del 80 por ciento de todos los medicamentos que recibieron la aprobación acelerada de la FDA, en la que las empresas solo tienen que demostrar que es probable que sus medicamentos beneficien a los pacientes en lugar de demostrar un beneficio real, como una mayor supervivencia, según un artículo de JAMA de 2024.
Si bien algunos estudios sugieren que este enfoque flexible ha sido un éxito, el artículo de JAMA citó inconvenientes: entre 46 aprobaciones entre 2013 y 2017, el 41 por ciento no demostró un beneficio en la supervivencia general dentro de los cinco años posteriores a la obtención de la aprobación acelerada y no se disponía de resultados para un 15 por ciento adicional, según descubrieron los autores.
Otras investigaciones que examinaron los años 2010 a 2019 encontraron que el tiempo medio de revisión de la FDA para los medicamentos contra el cáncer que recibieron aprobación acelerada fue de 179 días.
Al anunciar el nuevo programa de vales en junio, el comisionado de la FDA, Marty Makary, afirmó que agilizaría la toma de decisiones al permitir a las farmacéuticas presentar la mayor parte de su solicitud antes de completar los ensayos clínicos finales. Makary, oncólogo quirúrgico, comparó este enfoque con su experiencia al tomar decisiones de vida o muerte con un comité multidisciplinario de tumores durante una jornada de debate.
A diferencia de otros programas de revisión acelerada que la agencia ha puesto en marcha, este nuevo programa no incluye una guía detallada sobre su funcionamiento interno. Los criterios del programa son amplios y citan prioridades nacionales que tradicionalmente quedan fuera del mandato de la FDA, como el fomento del desarrollo y la fabricación de medicamentos en el país y el aumento de la accesibilidad económica a los mismos.
“Estamos analizando el proceso, hablando con los revisores y preguntándoles: ‘¿Qué creen que podría ser sorprendente?’”, dijo Makary en un podcast de la FDA en octubre. En el caso del daraxonrasib, añadió, la división de oncología de la agencia se mostró “entusiasmada” con el potencial del fármaco.
El domingo, un alto funcionario de la FDA dijo que había expresado su preocupación por la base legal del nuevo programa de cupones para explicar su renuncia, que se produjo mientras la agencia examina sus críticas a una empresa farmacéutica.
Los pacientes están empezando a comprender cuánto tiempo les puede brindar daraxonrasib. Pranathi Perati, bióloga molecular del norte de California, comenzó a tomar el medicamento en 2023 tras someterse a tratamientos que no lograron controlar el cáncer. Durante dos años, el fármaco impidió la propagación de los tumores, lo que le permitió llevar una vida prácticamente normal y cumplir su sueño de ver a su hijo menor comenzar la universidad.
Pero dejó de tomar las pastillas en septiembre después de que su cáncer comenzara a extenderse, y sus médicos determinaron que probablemente había desarrollado resistencia al medicamento.
Perati se ha inscrito recientemente en otro ensayo clínico para un fármaco que funciona de manera diferente, diseñado para localizar y destruir células cancerosas basándose en la firma proteica particular de una neoplasia maligna.
Perati, de 55 años, se sorprende de seguir viva. “Cada año ha sido un regalo”, dijo.
